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Lundi 31 octobre 2005 1 31 /10 /2005 00:00

19 - Si Interféron tête de con... Ribavirine tête de pine !

Si Interféron tête de con... Ribavirine tête de pine !

Quand j’ai commencé ce 1^er traitement, la ribavirine venait d’arriver et elle était encore en ATU (autorisation temporaire d’utilisation) et disponible seulement à l’hosto. On savait que ça potentialisait l’action de l’interféron mais on ne savait pas pourquoi. 7 ans après c’est terrible, on ne le sait toujours pas.

Pharmacologie et mécanisme d'action

La ribavirine est un nucléoside synthétique analogue à la guanosine ^(5,6). Tout comme celui de l’interféron, le mécanisme d’action exact de la ribavirine n’est pas élucidé. La ribavirine semble interférer avec la synthèse de l’acide ribonucléique (ARN) et de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ce qui inhibe la synthèse des protéines et la réplication de certains virus ⁽¹⁾. La ribavirine semble également agir comme un stimulant du système immunitaire ^(3,7). De plus, la ribavirine inhiberait la réponse pro inflammatoire de l’infection virale, ce qui diminuerait les dommages hépatocytaires ⁽³⁾. Cependant, la ribavirine en monothérapie n'a démontré aucune action inhibitrice contre les enzymes spécifiques du virus de l'hépatite C, ni contre la réplication de ce virus ^(3,8). Le mécanisme par lequel la ribavirine augmente l’activité antivirale de l’interféron alpha-2b est inconnu à ce jour ⁽⁵⁾.

Pharmacocinétique

La ribavirine est rapidement absorbée au niveau de l'intestin grêle et transportée activement dans presque toutes les cellules de l’organisme ⁽¹⁰⁾. La nourriture ralentit la vitesse d’absorption de la ribavirine et augmente légèrement la biodisponibilité ^(6,10). Au niveau intracellulaire, la ribavirine est phosphorylée principalement en ribavirine triphosphate. La ribavirine doit être déphosphorylée pour être transportée au niveau extracellulaire. Les érythrocytes ne possèdent pas les enzymes nécessaires à la déphosphorylation de la ribavirine intracellulaire. On observe ainsi une accumulation plus importante de ribavirine dans les érythrocytes. Des études effectuées chez les animaux suggèrent que seule l’hémolyse permettrait la libération de la ribavirine. Une diminution de la demi-vie des érythrocytes a d'ailleurs été observée ⁽¹⁰⁾.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l’interféron alfa-2b et de la ribavirine sont présentés au tableau I. L’administration parentérale de l’interféron est nécessaire, car sa biodisponibilité est presque nulle lors d’une administration orale. Une administration SC permet d’atteindre une concentration adéquate et une distribution tissulaire rapide ⁽⁹⁾.

Tableau I : Paramètres pharmacocinétiques de l’interféron alpha 2-b et de la ribavirine ^(6,9-11)

PARAMÈTRES	INTERFÉRON	RIBAVIRINE
Biodisponibilité	Orale : minimale SC : 80 %	Orale : 50-64 %
Demi-vie plasmatique	2-3 heures si injection SC	44 heures après une dose unique de 600 mg 298 heures après des doses multiples (600 mg bid)
Métabolisme	Dégradation extensive par les enzymes du tractus gastro-intestinal et le rein	Hépatique : deux métabolites sont formés dont un avec une activité antivirale similaire à la ribavirine
Élimination	Principalement rénale sous forme de métabolites	Principalement rénale sous forme de métabolites
Liaison aux protéines plasmatiques	Non disponible	Minimale

Légende : Bid : deux fois par jour

Essais cliniques

Dans les études cliniques, la réponse au traitement a été définie selon les recommandations du National Institute of Health. Ainsi deux critères d’efficacité ont été évalués soient la normalisation du niveau d’alanine aminotransférase (ALT) sérique (réponse biochimique) et le niveau indétectable d’ARN viral (réponse virologique) ^(7,8).

Trois essais cliniques majeurs, multicentriques, randomisés et avec placebo ont évalué l’efficacité de l’association interféron alfa-2b et ribavirine pendant 24 à 48 semaines chez des patients qui n’avaient jamais été traités de même que chez les patients qui avaient répondu à un traitement d’interféron alfa-2b mais qui ont rechuté dans la première année suivant l’arrêt de la médication ^{(5, 12,13)}. Les patients inclus dans ces études recevaient l’interféron alfa-2b à raison de trois millions d’unités internationales (UI) trois fois par semaine associé ou non à 1000 mg ou 1200 mg par jour de ribavirine selon le poids du patient.

Les résultats sont présentés au tableau II. Ces études démontrent que l’association médicamenteuse pendant 24 à 48 semaines est supérieure à l’interféron alfa-2b seul pour obtenir une réponse complète et pour diminuer les rechutes ^{(5, 12,13)}. Une amélioration histologique au niveau hépatique est également observée peu importe le traitement initié ^{(5, 12,13)}. Par ailleurs, peu de différence est observés dans la population totale entre un traitement de 24 ou 48 semaines. Cependant, l’analyse de sous-groupes permet de supposer qu’un traitement de 24 semaines serait suffisant chez les patients présentant plus de trois facteurs prédisant une réponse favorable. Les facteurs identifiés sont les suivants: un génotype viral de type 2 ou 3, une charge virale inférieure à deux millions de copies/mL, moins de 40 ans, peu de fibrose hépatique et le sexe féminin ⁽⁸⁾. Des études devront confirmer cette tendance afin de déterminer la durée optimale de la thérapie médicamenteuse.

Tableau II : Études cliniques sur l’efficacité de l’association médicamenteuse interféron alfa-2b et ribavirine.

Auteurs (références)	Nombre de patients	Réponse virologique à la fin du traitement¹		Réponse biochimique à la fin du traitement¹		Réponse virologique six mois après l’arrêt du traitement¹		Réponse biochimique six mois après l’arrêt du traitement¹
Auteurs (références)	Nombre de patients	Interféron seul	Interféron et ribavirine	Interféron seul	Interféron et ribavirine	Interféron seul	Interféron et ribavirine	Interféron seul	Interféron et ribavirine
McHutchison² et al.⁽⁴⁾	912	24 %	50 %	28 %	65 %	13 %	38 %	16 %	36 %
Poynard² et al⁽⁵⁾	832	33 %	52 %	44 %	71 %	19 %	43 %	24 %	50 %
Davis³ et al⁽⁶⁾	345	47 %	82 %	57 %	89 %	5 %	49 %	5 %	47 %

Notes :

1. p < 0,001 pour la comparaison entre les deux traitements pour tous les résultats présentés.

2. Résultats après 48 semaines de traitement des études effectuées chez des patients n’ayant jamais été traités avec de l’interféron.

3. Résultats après 24 semaines de traitement de l’étude effectuée chez des patients ayant rechuté après un traitement avec de l’interféron.

Effets indésirables

Les effets indésirables, relativement fréquents, sont d’une intensité légère à modérée ⁽⁵⁾. Les principaux effets indésirables sont résumés au tableau III. Dans les études cliniques, seulement 6 à 9 % des patients recevant la thérapie combinée ont cessé leur médication en raison d’effets indésirables ^(6,14). La dépression est la raison principale pour cesser le traitement ^{(12, 13,14)}. La fatigue, les céphalées et les symptômes grippaux sévères sont d’autres motifs fréquents de cessation. Peu d’effets indésirables sont exacerbés par l’ajout de la ribavirine à l’interféron alfa-2b. Lors de l’association médicamenteuse, seulement le prurit, la nausée, la dyspnée et le rash ont été rapportés plus fréquemment ^{(12, 13,14)}.

L’anémie hémolytique est le principal effet indésirable associé à la ribavirine. La diminution de l’hémoglobine se produit dans les deux premières semaines et se stabilise après quatre semaines en raison d’une réponse compensatoire de la réticulocytose ^{(5, 6,14)}. La diminution moyenne observée est de 26 à 31 g/L ^{(5, 6, 8, 12,14)}. Cette anémie peut provoquer des symptômes respiratoires et cardiovasculaires surtout chez les patients à risques ^{(6,
14,15)}. L’anémie est la principale raison pour diminuer les doses de ribavirine ^{(3, 5,13)}. Suite à une réduction de dose, l’hémoglobine augmente de 10 à 15 g/L et se maintient pendant tout le traitement ⁽⁷⁾. À l’arrêt du traitement, l’hémoglobine revient à sa valeur initiale en quatre à huit semaines ^{(5, 6, 8,12-14)}.

Les effets indésirables psychiatriques les plus souvent rapportés sont la dépression, l’insomnie et l’irritabilité ^(12,14). On note que moins de 1 % des patients auront des comportements suicidaires ⁽⁶⁾. Une diminution de la dose d’interféron permet parfois de contrôler les symptômes psychiatriques sévères. Des psychostimulants et des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine ont déjà été essayés avec succès.

L’effet myélosuppressif de cette association médicamenteuse résulte rarement en une diminution significative des globules blancs et des plaquettes ^(5,14). Aucune infection ou hémorragie n’a été associée à l’utilisation de ce produit. Cependant des modifications de la dose d’interféron alfa-2b sont recommandées lorsque ces éléments sanguins chutent (voir section posologie)^(6,14).

Tableau III : Effets indésirables de l’association médicamenteuse interféron alfa-2b et ribavirine ^{(adapté des références 1, 12,13)}

Effets indésirables*
Symptômes grippaux (céphalées, fatigue, fièvre, myalgie, arthralgie…)	Jusqu’à 68 %
Symptômes psychiatriques (insomnie, dépression, irritabilité…)	Jusqu’à 39 %
Symptômes gastro-intestinaux (nausées, anorexie, diarrhées…)	Jusqu’à 38 %
Symptômes dermatologiques (Alopécie, prurit, éruptions cutanées…)	Jusqu’à 21 %
Symptômes respiratoires (dyspnée, toux, pharyngite…)	Jusqu’à 19 %
Anémie : hémoglobine < 100 g/L	8-9 %
Thrombopénie : plaquettes < 100 x 10⁹/L	2-5 %
Neutropénie : neutrophiles absolus < 0,5 x 10⁹/L	1-2 %

Note :

* Entre parenthèses, on retrouve les principaux effets indésirables, du plus fréquent au moins fréquent.

Interactions médicamenteuses

Une administration concomitante d’antiacides et de ribavirine a démontré une légère diminution de la biodisponibilité de la ribavirine ^(6,10). Par contre, cette diminution ne semble pas être cliniquement significative ⁽¹⁰⁾. In vitro, la phosphorylation des analogues de la pyrimidine tels la zidovudine et le d4T est inhibée tandis que la phosphorylation des analogues de la purine comme la didanosine est augmentée par la ribavirine diminuant ou augmentant leur activité antivirale respectivement ^(6,10). La pertinence clinique de cette interaction n’est pas connue mais l’association doit être utilisée avec prudence ⁽⁶⁾. Les médicaments qui inhibent la recaptation de l’adénosine tel le dipyridamole peuvent théoriquement diminuer le transport intracellulaire de la ribavirine ce qui pourrait diminuer son activité clinique. Aucune étude n’a démontré une interaction avec les enzymes du cytochrome P-450⁽¹⁰⁾.

Mises en garde et contre-indications

La ribavirine est tératogène chez l’animal à des fractions de la dose utilisée chez l’humain ⁽¹⁴⁾. On ne doit pas administrer la bi thérapie aux femmes enceintes ni aux hommes dont la partenaire est enceinte ⁽¹⁾. Il est recommandé d’utiliser deux moyens de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu’à six mois suivant l’arrêt de la médication ⁽¹⁾.

Il n’est pas recommandé d’utiliser cette association médicamenteuse chez les patients ayant des antécédents d’une maladie cardiaque importante ou instable et chez ceux présentant une hémoglobinopathie primaire ^(1,6). La ribavirine et l’interféron alfa-2b doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des troubles psychiatriques spécialement ceux ayant des antécédents de dépression ^(1,6). Cette association médicamenteuse doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une clairance à la créatinine inférieure à 83,3 mL/s ^{(1, 6,10)}. En gériatrie, il est important d’évaluer la fonction rénale avant de débuter un traitement ⁽¹⁰⁾. En pédiatrie, l’efficacité et l’innocuité de la ribavirine et de l’interféron alfa-2b seuls ou en association n’ont pas été établies ^(6,9).

Posologie

La dose recommandée est de trois millions UI d’interféron alfa-2b en injection SC trois fois par semaine en association avec 1000 mg (400 mg le matin et 600 mg le soir) ou 1200 mg (600 mg matin et soir) de ribavirine. On recommande une dose quotidienne de 1000 mg pour les patients de 75 kg et moins et une dose de 1200 mg chez les patients de plus de 75 kg ⁽¹⁾. L’injection l’interféron alfa-2b au coucher permet de diminuer la fréquence et l’intensité des effets indésirables ⁽¹¹⁾. Le fabricant recommande un traitement d’une durée de 24 à 48 semaines chez les patients n’ayant jamais reçu de l’interféron alpha et de 24 semaines chez les patients qui ont été traités avec l’interféron ⁽¹⁾.

Le tableau IV présente les modifications posologiques recommandées selon l’évolution du patient. Chez les patients qui ont des antécédents de maladies cardio-vasculaires stables les recommandations sont plus conservatrices concernant l’anémie. Si l’hémoglobine est abaissée de 20 g/L ou plus durant quatre semaines consécutives, la dose quotidienne de ribavirine doit être diminuée à 600 mg. Le traitement devrait être cessé si l’hémoglobine demeure inférieure à 120 g/L quatre semaines après la réduction de la dose de ribavirine ⁽¹⁾.

Tableau IV : Modifications posologiques recommandées ^{(adapté de la référence 1)}

Paramètres sanguins	Diminution de la dose de ribavirine à 600 mg une fois par jour	Diminution de la dose d’interféron alfa-2b à 1,5 millions UI	Abandon définitif du traitement par Rebetron^MD
Hémoglobine	< 100 g/L		< 85 g/L
Globules blancs		< 1,5 x 10⁹/L	< 1,0 x 10⁹/L
Neutrophiles absolus		< 0,75 x 10⁹/L	< 0,5 x 10⁹/L
Plaquettes		< 50 x 10⁹/L	< 25 x 10⁹/L
Créatinine			>120 mmol/L
ALT/AST			2 x la valeur de départ ET >10 x la limite supérieure
Bilirubine conjuguée			2,5 x la limite supérieure
Bilirubine libre	>85 mmol/L		> 68 mmol/L pendant plus de 4 semaines

Suivi du patient

Afin d’évaluer la réponse du patient à la thérapie médicamenteuse le taux d’ALT et le niveau d’ARN viral sont mesurés. Selon le fabricant, l’ALT devrait être mesurée aux semaines 2, 4, 12 et 24 de traitement ⁽¹⁾.

Avant le début du traitement, il est important d’effectuer un test de grossesse chez les femmes, d’évaluer la formule sanguine, la créatinine, la fonction thyroïdienne et la bilirubine. Il est recommandé d’effectuer un monitorage de la formule sanguine complète deux et quatre semaines après le début du traitement et selon la nécessité clinique ensuite ⁽⁶⁾. De plus, il est important d’être attentif aux symptômes de dépression ou à tout autre trouble psychiatrique ^(1,6).

Références :

1- Schering Canada Inc. Monographie de Rebetron^MD (ribavirine et interféron alpha 2-b). Pointe-Claire, Québec 1999.

2- Dieterich DT, Purow JM, Rajapaksa R. Activity of combination therapy with interferon alfa-2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patient co-infected with HIV. Semin Liver Dis 1999;19 (suppl 1):87-94.

3- Davis GL. Combination therapy with interferon alfa and ribavirin as retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999 ;19 :49-55.

4- Keeffe EB, Hollinger FB, Consensus interferon study group. Therapy of hepatitis C :consensus interferon trials. Hepatology 1997 ;26 (suppl 1) :101S-7S.

5- Poynard T. Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998 ;352 :1426-32.

6- McEvoy GK, éditeur. AHFS, Drug information 1999. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists; 1999: 543-553.

7- Gish RG. Standards of treatment in chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999 ;19 :35-47.

8- Christie JML, Chapman RWG. Combination therapy for chronic hepatitis C :interferon and ribavirin. Hosp Med 1999 ;60 :357-61.

9- McEvoy GK, éditeur. AHFS, Drug information 1999. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists; 1999: 897-927.

10- Glue P. The clinical pharmacology of ribavirin. Semin Liver Dis 1999 ;19 :17-24.

11- Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997;26 (suppl 1) :112S-21S.

12- McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998 ;339 :1485-92.

13- Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998 ;339 :1493-9.

14- Maddrey WC. Safety of combination interferon alfa-2b/ribarivin therapy in chronic hepatitis C-relapsed and treatment-naive patients. Semin Liver Dis 1999 ;19 :67-75.

15- Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C :alpha interferon and ribavirin. Hepatology 1997 ;26 (suppl 1) :108S-11S.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
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Lundi 31 octobre 2005 1 31 /10 /2005 00:00

18 - Traitements, jen redemande encore

Traitements, j’en redemande encore…

Le traitement de base pour l'hépatite C, le premier, c'est l'Interféron. C'est quoi ce machin ? Ce n'est pas une invention, tout le monde a, fabrique, possède des Interférons.

L’interféron, ou plutôt les interférons, constituent une famille de protéines sécrétées naturellement par l’organisme et douées d’un grand pouvoir biologique. Si on les a considérés au début comme un moyen de défense précoce et non spécifique de l’organisme contre les infections virales, les interférons ont également d’autres effets, cellulaires, anti tumoraux et immunologiques.

L’interféron a été mis en évidence – et ainsi nommé – pour la première fois en Angleterre en 1957 par l’anglais Isaacs et le Suisse Lindenmann, dans l’œuf embryonné de poulet. On connaît aujourd’hui des interférons chez tous les Vertébrés.

Propriétés

L’interféron ne possède aucune action inactivatrice directe sur les virus. Il a en général une spécificité d’espèce, c’est-à-dire qu’il n’est actif que dans l’espèce où il a été produit. En revanche, il ne possède pas de spécificité virale, car il agit contre pratiquement tous les virus. On connaît maintenant les propriétés moléculaires des interférons, qui peuvent être classés en trois grands types:

– l’interféron a, sécrété par les leucocytes du sang ou par des lignées cellulaires qui en dérivent en réponse à une infection virale. Cet interféron est en général très stable, résistant au pH acide. Chez l’homme, on en connaît une quinzaine de sous-espèces, toutes codées par des gènes situés sur le chromosome 9. Plusieurs de ces gènes ont été clonés dans des bactéries ou des levures, ainsi reprogrammées pour produire les interférons correspondants en grande quantité (interférons a¹ a² b ou a)

– l’interféron b, qui est une glycoprotéine (contenant des sucres) et est sécrété par différents types cellulaires, notamment en culture, en réponse à des infections virales ou à l’action d’inducteurs chimiques (acides ribonucléiques bicaténaires). Chez l’homme, on n’en connaît avec au moins deux gènes, situés sur le chromosome 9.

Interférons b et a présentent une certaine homologie de séquences, d’où leur fixation sur des récepteurs cellulaires communs.

– l’interféron g, sécrété par les lymphocytes du sang en réponse à un inducteur antigénique spécifique, ce qui suggère qu’il joue un rôle dans la réponse immunitaire. Cet interféron est également une glycoprotéine, instable quand elle est purifiée, et notamment très sensible au pH acide. La séquence en acides aminés de cet interféron est très différente des interférons a et b, d’où sa fixation sur un récepteur cellulaire distinct.

Production

Les gènes qui codent pour l’interféron sont normalement «silencieux.» Pour que les interférons soient synthétisés, il faut qu’il y ait action de certains inducteurs, soit de molécules d’ARN bicaténaires d’origine virale, ou synthétiques (poly I, poly C). Des protéines virales, des endotoxines bactériennes, des antigènes (interféron g) sont également de bons inducteurs.

L’interféron peut être produit in vivo par injection de l’inducteur dans le corps de l’animal lui-même. Dans le premier cas, il est recueilli dans le milieu de culture cellulaire quelques heures plus tard. Il est, dans ce cas, généralement recherché dans le sérum de l’animal, ou dans l’extrait obtenu après broyage d’un organe donné (rate, cerveau). Il peut aussi être produit in vitro, dans des cultures cellulaires (globules blancs, fibroblastes fœtaux) ou des cultures bactériennes programmées à cet effet par génie génétique.

Mode d’action

Le mécanisme d’action des interférons est complexe et multiple, ce qui n’est pas étonnant puisqu’il agit sur des virus dont les modes de réplication sont très différents. D’autre part, il a encore des effets directs sur les cellules, leur multiplication, leur différenciation, et également dans l’organisme, dans la régulation de l’immunité cellulaire et humorale. On peut dire que les interférons jouent le rôle d’hormones d’alarme, qui constituent une des premières défenses (prête en quelques heures) de l’organisme contre des agressions diverses, en particulier virales, avant que ne se constituent des défenses immunitaires spécifiques.

Existence de récepteurs spécifiques à la surface cellulaire

Comme les autres hormones de nature protéique, l’interféron, pour agir, doit d’abord se fixer sur des récepteurs spécifiques situés à la surface cellulaire. Ensuite, le complexe interféron-récepteur est englobé à l’intérieur de la cellule (internalisation) et subit probablement des modifications qui constituent un ou plusieurs signaux pour la cellule: des gènes jusque-là silencieux sont exprimés et de nouvelles protéines apparaissent dans la cellule, qui permettent de résister efficacement à une infection virale. La membrane de la cellule est également modifiée.

Les nouvelles protéines intracellulaires qui apparaissent ou sont activées par l’interféron ne sont pas toutes identifiées; cependant on en connaît au moins deux, de nature enzymatique:

– le système 2-5A : une des enzymes est une polymérase capable de synthétiser un court fragment d’acide nucléique à partir d’ATP. C’est la 2-5A synthétase. Les courts polymères synthétisés (dits 2-5A oligonucléotides) sont de puissants activateurs d’une enzyme préexistant dans la cellule, une ribonucléase qui dégrade les ARNs de la cellule qu’elle rencontre, ARNs d’origine virale, mais aussi ARNs cellulaires. Ceci peut expliquer que l’interféron aurait également des effets inhibiteurs, non seulement sur le virus, mais aussi sur la cellule infectée ou non infectée. Une autre enzyme détruit le 2-5A, ce qui rend l’effet seulement transitoire et permet éventuellement à la cellule de revenir à son état antérieur.

– le système protéine-kinase : la seconde enzyme identifiée est capable de phosphoryler des protéines et ainsi de modifier leurs fonctions. Certaines de ces protéines ont un rôle dans la traduction des ARN messagers en protéines au niveau des ribosomes. Il est donc probable que l’activation de ce système par l’interféron ou par un signal provenant de l’interféron aboutisse également à une inhibition de la synthèse de protéines virales ou cellulaires.

Ces deux mécanismes, qui visent à diminuer la synthèse des protéines virales, ne sont pas les seuls. Il existe également des effets membranaires de l’interféron, peut-être liés directement à l’interaction de l’interféron avec son récepteur membranaire. Ces effets sont en particulier très importants dans le cas de l’infection par des virus à enveloppe membranaire: la pénétration aussi bien que la sortie du virus, qui impliquent des interactions très spécifiques des protéines de l’enveloppe virale avec des protéines de la membrane cellulaire, sont ainsi grandement perturbées. L’interféron pourrait également agir à un niveau central, au niveau de la réplication de l’ADN et de sa transcription en ARN messager.

En général, l’interféron a des effets inhibiteurs sur la multiplication cellulaire, mais à des doses notablement plus fortes que celles qui ont une activité antivirale dans les mêmes cellules. Il existe cependant des exceptions, certaines cellules en culture sont très sensibles, d’autres très résistantes à cette action, sans que la raison en soit connue. Quant aux effets immunologiques, certains découlent de cet effet anticellulaire, telle la dépression des immunités cellulaires et humorales contre un antigène donné. D’autres effets semblent plus spécifiques, tels que l’activation des macrophages, des lymphocytes tueurs naturels (cellules NK), des lymphocytes cytotoxiques.

L’interféron en thérapeutique

Dès sa découverte, l’interféron a suscité de grands espoirs, en premier lieu dans la lutte contre les maladies virales graves. Après des premiers essais avec des doses très faibles, les efforts se portèrent, à partir de 1965, sur les inducteurs d’interféron, tels le poly (I). poly (C) (ARN bicaténaire synthétique). Cet inducteur est effectivement très actif chez la souris, mais il l’est moins chez l’homme tout en étant toxique. Cependant, l’idée de stimuler la production d’interféron par l’organisme plutôt que de lui donner de l’interféron fabriqué artificiellement est intéressante, et n’est pas complètement abandonnée. Néanmoins, à partir des années soixante-dix, la production à grande échelle d’interféron à partir des globules blancs fournis par des centres de transfusion sanguine, effectuée notamment par le Finlandais Cantell, a permis de reprendre des essais cliniques sur des maladies virales et aussi tumorales. En effet, des expériences effectuées d’abord en France (Chany, Gresser) avaient montré des effets inhibiteurs très nets de l’interféron de souris sur des tumeurs expérimentales de cet animal. Effectivement, des résultats encourageants furent obtenus avec ces préparations d’interféron, qui n’étaient pas complètement pures, sur des ostéosarcomes juvéniles ainsi que sur des papillomes juvéniles du larynx. Ces résultats ont soulevé, à partir de 1975, un grand intérêt et stimulèrent les efforts de puissantes firmes pharmaceutiques pour la production d’interféron.

La difficulté à produire à des coûts acceptables les quantités d’interféron nécessaires à la thérapeutique antitumorale fut tournée dès 1980 par le clonage des gènes des interférons a et b, puis g et leur expression en bactéries ou levures. Ces interférons furent ainsi, après l’insuline et l’hormone de croissance, parmi les premières molécules à être synthétisées grâce aux techniques de génie génétique. Cependant, alors que l’interféron naturel d’origine leucocytaire est un mélange de sept à dix sous-espèces, chaque clone bactérien ne produit qu’une seule sous-espèce. Actuellement, c’est l’interféron a 2 (ou D) qui est le plus utilisé dans les essais thérapeutiques. Du fait que tous les effets obtenus avec l’interféron naturel n’ont pas été tous retrouvés avec cet interféron, il est probable que pendant une période assez longue, l’interféron d’origine naturelle sera encore utilisé, et que se poursuivront des essais de mélange de plusieurs espèces d’interféron produits par les micro-organismes.

Les interférons sont en théorie des médicaments de choix car ils induisent dans les cellules des processus antiviraux et inhibent la réplication intracellulaire de la plupart des virus connus:

1. Maladies virales graves :

– Infections graves dues aux virus du groupe de l’herpès: varicelle grave des immunodéprimés, zona, encéphalite herpétique, kératite herpétique, conjonctivites et kératites à adénovirus.

– Hépatite virale active. Il faut noter que dans la plupart des cas, il est préférable d’associer l’interféron aux autres traitements connus, tels que la chimiothérapie antivirale (acyloadénosine, ara-adénine, etc.).

2. Tumeurs bénignes, mais récidivantes ou pouvant conduire à une cancérisation: papillomes du larynx, condylomes ano-génitaux (causés par des papillomavirus).

3. Tumeurs malignes : métastases cutanées de cancer du sein, tumeurs secondaires du mélanome, sarcome de Kaposi; cancer du rein; myélomes; lymphomes; leucémies à tricholencocytes, myéloïdes chroniques et hémopathies.

Là aussi, il faut noter que l’interféron à lui tout seul a peu de chances de faire régresser une grosse tumeur, mais qu’il doit être associé ou alterné avec d’autres traitements plus classiques.

Effets secondaires de l’interféron

L’interféron, notamment en traitement prolongé et à haute dose, n’a pas que des effets bénéfiques. Il produit d’abord des effets mineurs, mais qui peuvent être mal tolérés, tels que fièvre, asthénie, nausées, douleurs, alopécie, lymphopénie, etc. Des accidents cardiaques chez des malades cancéreux en phase terminale ont également quelquefois été observés, mais ils semblent plutôt dus à une synergie entre l’interféron et un traitement chimiothérapique antérieur (adriamycine).

Enfin, les travaux du groupe de I. Gresser ont montré qu’à très haute dose, l’interféron peut avoir des effets toxiques (hépatite, néphrite) sur l’animal nouveau-né ou jeune.

En conclusion, l’interféron, comme tous les produits biologiquement très actifs, doit être manié avec prudence et discernement. Beaucoup de recherches, tant fondamentales que cliniques, restent à accomplir pour préciser son avenir thérapeutique surtout pour essayer de contenir et atténuer les effets secondaires.

Interférons alpha recombinants 2a et 2b

Les interférons alpha recombinants 2a et 2b ont obtenu une AMM dans l'hépatite C en France en 1991. La posologie usuelle (en ville ; Laroféron -laboratoire Roche- et Viraféron -Schering Plough-) est de 3 MU trois fois par semaine. Généralement, le malade se fait lui-même facilement les injections (ce qui est particulièrement simple avec le Viraféron stylo). L'augmentation des doses d'IFN administré trois fois par semaine (6 MU) accroît un peu le taux de réponse sous traitement mais pas celui des réponses prolongées (transaminases normales et PCR négative 6 mois après la fin du traitement). L'induction utilise une posologie quotidienne et des doses parfois plus élevées. Elle a permis d'obtenir des résultats encourageants.

L'interféron pégylé (IFN-PEG) est constitué d'interféron standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG.)

Le PEG diminue la clairance et augmente la 1/2 vie de l'IFN : une injection hebdomadaire permet d'obtenir un concentration plasmatique plus stable que 3 injections d'IFN standard par semaine.

Deux IFN-PEG sont produits :

- Schering Plough commercialise le Viraféron-Peg où l'IFN alpha 2b est conjugué à un PEG linéaire de 12 kD. Ce produit bénéficie actuellement d'une AMM.

- Roche a mis au point le Pegasys où l'IFN alpha 2a est conjugué à un PEG ramifié de 40 kD.

Il est possible que ces différences de pégylation entraînent des différences de pharmacocinétique et d'efficacité, mais on ne dispose pas actuellement de véritable étude comparative.

Autres interférons

Les autres interférons ne sont pas actuellement utilisés en France. Ce sont les suivants :

- IFN lymphoblastoïde : le taux de réponse complète prolongée semble au moins équivalent à celui de l'IFN recombinant alpha ;

- IFN « consensus » : utilisé aux États-Unis. Disponible en France depuis début 2002. Une étude a suggéré un meilleur taux de réponses prolongées ;

IFN bêta-recombinant : peu d'études disponibles actuellement

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
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Lundi 31 octobre 2005 1 31 /10 /2005 00:00

17 - Vous naurez pas ma peau !

Vous n’aurez pas ma peau !

Tout au long du traitement, j’ai connu des troubles assez chiants, évoqués au début de ce journal : lichen-plan, psoriasis, desquamation en tous genres, urticaire géant, eczéma etc. Devant les non-réponses de mon hépato face à ces problèmes, j’ai décidé de consulter un dermatologue au quatrième mois, tellement ça devenait insupportable. J’ai passé une journée en hôpital de jour pour divers examens. Je devais arriver le matin à 8 heures avec mes urines de 24 heures. Mort de rire ! Sous traitement il faut boire beaucoup, je buvais de l’eau, du thé vert au citron et du jus de fruit. ( Depuis, je fais gaffe au thé vert, c'est bon si on a trop de fer mais l'abus peut induire une anémie) Ça fait beaucoup de liquide, ça fait aussi beaucoup d’urine. J’avais gardé pas mal de bouteilles en plastique et j’ai commencé la mise en bouteille à 7 heures du matin. A 17 heures, j’ai appelé la surveillante du service de dermato pour lui demander s’il fallait vraiment « toutes » les urines de 24 heures et s’ils avaient une citerne à ma disposition. Elle m’a dit de faire pour le mieux. Le matin je suis arrivé en métro avec 7 magnums d’un litre et demi du précieux liquide, je ne pouvais pas faire mieux, j’avais plus de bouteilles. Le type qui était devant moi avait deux « Maxi-Vittel » qu’il déposait sur le comptoir du service. L’infirmière m’a regardé en riant et j’ai dis : « Petit joueur ! » Le patient n’a pas compris et l’infirmière n’arrivait plus à garder son calme. Je venais de lui raconter que j’avais eu peur de me faire braquer par des assoiffés dans les couloirs du métro. J’imaginais aussi un contrôle de police :
- Que transportez-vous dans ces bouteilles ?
- Mon urine chef !
- Vous vous foutez de ma gueule ?
- Non chef !
- Allez ! On va analyser tout ça !
On m’a fait des prélèvements de peau, des analyses diverses et variées. L’interne me fait quitter mon T-shirt, j’ai une grosse poussée d’urticaire qui me recouvre tout le corps instantanément. Il me dit de ne pas bouger et va chercher le professeur. Lorsqu’il revient, je n’ai presque plus d’urticaire. Je dis au professeur :
-Vous voulez voir comment c’était ?
Je vais au lavabo et m’asperge d’eau, la crise recommence. Les deux médecins trouvent ça intéressant, ils sont après mes éruptions et grattent des morceaux de peau avec des abaisse-langue en bois, j’ai le corps tout griffé. On me donnera pour traitement un comprimé de Zyrtec le matin et un Attarax le soir. J’ai un gel à base de corticoïdes pour traiter le lichen plan et un autre et une pommade pour le cuir chevelu et les lésions importantes sur la peau. Beaucoup de mes troubles, d’après les dermatologues, viennent de l’état de mon foie et sont exacerbés par le traitement. Mais j’ai aussi un anticoagulant circulant qui me produit un syndrome des antiphospholipides et génère une vascularite.
J’ai une espèce d’eczéma sur le ventre, des lésions qui ressemblent à un psoriasis sur le visage, les coudes et les jambes, du lichen-plan dans la bouche et des croûtes sur le cuir chevelu mais rien de bien grave selon eux. Moi, ça me fait bien chier de me gratter comme un singe lorsque je me déshabille et après la douche mais puisque c’est normal… N’empêche que, quand tu es comédien et que la maquilleuse ne sait plus ce qu’elle doit te mettre sur la tronche pour que tu aies l’air normal, ça craint un peu. De plus, dans les transports et les lieux publics, le regard de l’autre te fait penser aux pestiférés du moyen-âge. Je hais le prurit!
Le prurit se définit comme une sensation conduisant à une envie irrésistible de se gratter. Il s'agit d'un motif de consultation fréquent qui pose alors un double problème : d'une part, pour le patient en raison du caractère souvent inconfortable du prurit et du retentissement qu'il peut avoir sur la vie sociale et professionnelle, et, d'autre part, pour le soignant car le prurit constitue un véritable signe d'appel pour de nombreuses pathologies de nature et de gravité extrêmement variables. Il appartient ainsi au soignant non seulement de mettre en œuvre un traitement permettant d'apporter un soulagement rapide, mais également de savoir reconnaître la maladie causale parmi la multitude d'affections pouvant être à l'origine d'un prurit.
Ça c'est ce que disent les spécialistes, nos hépatos eux, ils ont plutôt tendance à te dire que : "Oui, c'est normal, ça arrive, ça vient de l'hépatite, c'est exacerbé par le traitement…" Et je fais quoi moi, mignon? Je continue à me gratter? Je dors avec des gants de boxe, j'essaie de faire baisser mon pouvoir d'achat en demandant la dernière crème à 30 $ minimum le tube à ma pharmacienne préférée qui va bientôt se mettre à vendre des légumes, je change de savon toutes les semaines et je rêve de me "faire une peau de star "parce que je le vaux bien!"

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
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Dimanche 30 octobre 2005 7 30 /10 /2005 00:00

16 - Autrefois jétais incertain, maintenant je nen suis pas aussi sûr !

Autrefois j’étais incertain, maintenant je n’en suis pas aussi sûr !

Six mois de traitement, je commence à m’habituer aux produits. Une prise de sang tous les quinze jours, numération formule sanguine (NFS) ou hémogramme, plaquettes, Gamma GT, transaminases pour réguler le traitement. L’hémogramme comprend la numération des globules blancs et des globules rouges, la formule leucocytaire, l’aspect des globules rouges, le dosage de l’hémoglobine, la mesure de l’hématocrite (taux de globules rouges dans le sang) et des constantes érythrocytaires (relatif aux érythrocytes, aux hématies, aux globules rouges) VGM (volume globulaire moyen), TCMH (teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine), CCMH (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine.)

Hémogramme

Prélèvement : 5 ml de sang sur EDTA potassique.

Norme

· Hématies

- Hommes : 4 300 000 à 5 500 000/mm³ou µL soit 4,3 à 5,5. 10¹²/L

- Femmes : 4 000 000 à 5 100 000/mm³ou µL soit 4 à 5,1. 10¹²/L

· Leucocytes : 4000 à 10000/mm³ou µL soit 4 à 10. 10⁹/L

· Formule leucocytaire

- Polynucléaires neutrophiles 40 à 75 % soit 2000 à 7500 /mm³

- Polynucléaires éosinophiles 1 à 5 % soit < 500/mm³

- Polynucléaires basophiles 0 à 1 % soit < 100/mm³

- Lymphocytes 20 à 40 % soit 1500 à 4000/mm³

- Monocytes 20à 10 % soit 200 à 1000/mm³

· Hématocrites

- Hommes : 40 à 54 %

- Femmes : 37 à 47 %

· Hémoglobine

- Hommes : 13 à 17 g/100 mL

- Femmes : 12 à 16 g/100 mL

· Constantes érythrocytaires

- Volume globulaire moyen ou VGM (Hématocrite/Nombre d’hématies) : 80 à 100 femtolitres (fl)

- Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine ou TCMH (Hémoglobine/Nombre d’hématies) 27 à 30 pg

- Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine ou CCMH (Hémoglobine/Hématocrite) : 32 à 36 g/100mL

Transaminases Comme pour la plupart des dosages d'activité enzymatique, l'expression en Unités Internationales (UI) ne suffit pas à obtenir des résultats identiques d'un laboratoire sur l'autre ; cela est du à ce que l'UI est un mode d'expression (quantité de substrat transformé par minute) mais laisse de nombreuses variables possibles dans les techniques utilisées.

(Asat, Alat)

Prélèvement : 3 ml de sang sans anticoagulant.

Norme

SGOT ou ASAT : 5 à 40 UI/L (30° C).

SGPT ou ALAT : 5 à 35 UI/L (30°C).

· Résultats pathologiques : +

o Cytolyse hépatique : hépatites virales (précoce, dure 3 à 6 semaines, GPT > GOT), médicamenteuses, toxiques ; foie cardiaque.

o Cholestase, hépatite chronique active, cancer du foie, cirrhose éthylique.

o Infarctus du myocarde (GOT > GPT).

o Nécrose et traumatisme musculaire.

o Pancréatite aiguë.

1. Hypertransaminasémie très importante (20, 50 ou même davantage). Cela ne se voit guère qu'au cours des hépatites aiguës virales ou toxiques et de certaines hépatopathies médicamenteuses ; dans ces cas, dans quelques 80 % d'entre eux, l'atteinte prédomine sur les ALT.

2. Cas fréquent : l'hypertransaminasémie n'est que modérée (1,5 à 4 par exemple). Il y a alors deux grandes possibilités :

1. Ce n'est pas la cytolyse qui domine, mais la cholestase; il est banal en effet d'observer des valeurs de transaminases multipliées par 2 ou 3, voire plus, en cas de cholestase importante. Dans le cas particulier d'une migration de calcul dans le cholédoque, l'hypertransaminasémie peut même être très importante, mais, régresse habituellement en 24 ou 48 heures.

2. C'est bien la cytolyse qui est l'élément essentiel. Dans ce cas, si les ASAT sont supérieures aux ALAT, cela suggère une hépatite alcoolique mais en se rappelant que cette différence en faveur des ASAT n'existe que dans environ 80 % des cas. Dans pratiquement toutes les autres causes d'hypertransaminasémie modérée, ce sont habituellement (mais non toujours) les ALAT qui dominent. Si le premier diagnostic évoqué est alors l'hépatite chronique, quelle qu'en soit la cause, une telle élévation modérée des transaminases n'est en rien spécifique et peut s'observer au cours de n'importe quelle hépatopathie et aussi du foie cardiaque.

Mais l'hypertransaminasémie d'un infarctus du myocarde sans foie cardiaque ne porte que sur les ASAT (d'où les appellations parfois, mais tout à fait malheureuses, de transaminases hépatiques pour désigner les ALAT et de transaminases cardiaques pour désigner les ASAT).

Enfin, pour la compréhension des hypertransaminasémies modérées en hépatologie, il faut se rappeler que le terme de cytolyse ne doit pas être pris au pied de la lettre : une hypertransaminasémie ne témoigne pas forcément d'une nécrose des hépatocytes telle que la verrait l'anatomo-pathologiste mais peut résulter simplement de troubles de la perméabilité membranaire des cellules hépatiques sans réelle nécrose. C'est ainsi sans doute que s'expliquent certaines des hypertransaminasémies modérées qu'on peut observer au cours de la stéatose, d'origine alcoolique ou médicamenteuse par exemple, sans qu'à la biopsie il y ait de signes d'hépatite associée.

Plaquettes sanguines

Prélèvement : 5 ml de sang sur EDTA (acide éthylène-diamine-tétracétique), souvent associé à l’hémogramme. En cas d’agrégation due à l’EDTA (patient connu) on prélève également du sang sur citrate de sodium.

Norme : 150 000 à 400 000/mm³ou µL, soit 150 à 400.10⁹/L

Si plus :

· Thrombocytose (>500 000/ mm³)

o LMC (leucémie myéloïde chronique), splénomégalie myéloïde.

o Maladie de Vasquez.

o Thrombcytémie essentielle.

o Splénectomie.

o Cancers digestifs, rénaux, bronchiques et ganglionnaires.

o Syndromes inflammatoires et infectieux.

o Hémolyse ou hémorragie aiguë, carence martiale. (manque de fer)

Si moins :

· Thrombopénie (<150 000/ mm³ )

o Centrales : acquises, constitutionnelles, par carence en vitamine B₁₂ou folates, envahissement médullaire.

o Hypersplénisme (grosse rate) : syndromes myéloprolifératifs.

o Excès de destruction : CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) LED ( Lupus érythémateux disséminé) purpura thrombopénique idiopathique (PTI.)

o Traitement par l’héparine.

· Thrombopathies ( altérations des fonctions plaquettaires)

o Thrombasthénie de Glanzmann.

o Maladie de Jean Bernard et Soulier.

o Maladie de Willebrand.

o Iatrogènes (aspirine…)

Gamma-Glutamyl transpeptidase ( γ GT)

Prélèvement : 3 ml de sang sans anticoagulant.

Norme : <35UI/L

Résultats pathologiques

o Obstruction biliaire.

o Alcoolisme chronique.

o Hépatite aiguë, cirrhose.

o Cancer hépatique.

o Induction enzymatique par certains médicaments.

À ces examens il faut rajouter une échographie abdominale et la mesure des alphafoetoprotéines tous les six mois à cause de mon statut : F4. La cirrhose est une maladie chronique et sa gravité est principalement liée à son caractère actif risquant d'entraîner une insuffisance hépatocellulaire et/ou une hypertension portale symptomatiques. Ce risque justifie l'essai de thérapeutiques antivirales afin d'éviter la persistance de l'activité, responsable de la dégradation de la fonction hépatique. Même en cas de maladie inactive persiste le risque de carcinome hépatocellulaire qui justifie une surveillance régulière, clinique, biologique et morphologique de façon à dépister précocement une tumeur éventuellement résécable chirurgicalement. Mais, de même qu’il ne faut pas banaliser la cirrhose, il ne faut pas non plus la dramatiser. L'équation cirrhose = décès constant et rapide est fausse[1]. La négligence du dépistage précoce du carcinome hépatocellulaire sur cirrhose est une erreur à ne pas commettre.. Ce dépistage doit être systématique chez les patients cirrhotiques. Le seul espoir d'intervenir est la détection précoce des tumeurs qui ne sont opérables que dans 15 % des cas actuellement au moment du diagnostic.

L’ alphafœtoprotéine (AFP) est une glycoprotéine synthétisée par le foie fœtal. Elle disparaît rapidement après la naissance. . Elle joue un rôle important pendant la vie embryonnaire comme transporteur d’ions, de la bilirubine, et des acides gras polyinsaturés. Pendant la vie fœtale, l’AFP est d’abord synthétisée par la vésicule vitelline puis par le foie. Sa concentration sérique chez le fœtus atteint 3 à 4g/l vers la 13ème semaine de gestation. Au même moment, le taux sérique maternel est d’environ 200ug/l car l’AFP passe la barrière placentaire.

Par la suite, ces taux décroissent, mais chez le nouveau-né, l’AFP sérique reste détectable 6 mois après la naissance. Chez l’adulte, le taux sérique est susceptible de d’élever lors de la prolifération de cellules ou de la régénération de tissus dont l’origine embryonnaire est la même que celle des cellules sécrétant l’AFP chez le fœtus. C’est ainsi que l’AFP est élevée en cas de pathologie hépatique bénigne ou maligne, et dans les tumeurs d’origine germinale (testicules, ovaires, tératome). Chez le sujet porteur d’un hépatocarcinome, la structure de la chaîne glycane de l’AFP est différente de celle produite par le foie d’un sujet cirrhotique. Ce changement structural, associé à une élévation modérée de la concentration sérique de l’AFP est souvent évocateur d’ hépatocarcinome plusieurs mois avant le diagnostic clinique.

Prévenir le carcinome, détecter l’arrivée du crabe, lorsque tu ne peux pas virer le virus tu n’as que ça à faire mais c’est beaucoup. Surveiller, prévenir, faire régresser la fibrose. Les traitements le permettent mais c’est parfois très lourd à supporter. Mes examens du début de troisième mois d’interféron/ribavirine sont alarmants. Plaquettes à 50 000, leucos à 1300, taux d’hémoglobine à 9. Le médecin me téléphone après avoir reçu le fax du labo : Il faut baisser la riba de moitié et l’interféron de même. 1 500 000 unités d’interféron au lieu de 3 et 3 gélules de riba au lieu de six. En quinze jours ça remonte un peu : 68 000 plaquettes, 2400 leucos, hémoglobine à 11. 2 mois à demi-tarif, les marqueurs sont stables. Je trouve un article sur le net concernant la thrombopénie, un hémato déclare que les plaquettes, dans un cas comme le mien, sont alarmantes en dessous de 15000 et encore et l’anémie sévère à < à 8g d’hémoglobine / 100 ml.

- Le risque hémorragique est estimé comme suit: il n'y a aucun risque au-dessus de 100 000/µl, le risque existe entre 50 000 et 100 000/µl seulement s'il existe une lésion associée comme une atteinte endothéliale ou une thrombopathie, la thrombopénie peut être seule responsable des hémorragies en dessous de 50 000/µl. Pour les hématologistes, le risque est majeur, c’est à dire justifiant la transfusion, en dessous 20 000/µl.

- 2 mécanismes principaux sont à l'origine d'une thrombopénie. Ils constituent une des données fondamentales du diagnostic étiologique.

La thrombopénie centrale obéit à la perturbation de la production des plaquettes dans la moelle osseuse. Il peut s'agir de la raréfaction des cellules-souches, soit du blocage des précurseurs, soit enfin du dysfonctionnement de la thrombocytopoïèse.

La thrombopénie périphérique est la diminution des plaquettes déjà formées par destruction, séquestration, perte ou consommation.

Je suis retourné chez l’hépato avec de la documentation et donc des questions précises. Il convient qu’il est très prudent, peut-être trop et accepte que je reprenne les doses normales. Je lui dis qu’après tout, c’est moi le patient et que je veux bien prendre des risques si j’en connais la portée. Deux mois avec 3 millions d’unités d’interféron trois fois par semaine et cinq ribavirine par jour. Je n’ai jamais descendu en dessous de 48 000 plaquettes, 1500 leucos et un taux d’hémoglobine de 9. Ma dernière visite et pour dire à mon hépato que je le quitte, je pars me réfugier dans le Jura. Ça tombe bien, lui aussi s’en va, il part à New York, il se spécialise dans la maladie de Crohn, une maladie auto-immune qui est une rectocolite ulcéro-hémorragique. Les résultats de ma PCR sont décevants, je suis toujours séropositif. Je suis persuadé que je n’aurais jamais du descendre les doses mais ce qui est fait est fait.

[1] Stanislas Pol : Les hépatites virales. Collection conduites chez Doin.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
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Vendredi 28 octobre 2005 5 28 /10 /2005 00:00

15 - FIBROSE = SS !

FIBROSE = SS !

Le développement d'une fibrose hépatique est la complication commune des hépatopathies chroniques, qu'elles soient d'origine virale, alcoolique, métabolique, auto-immune ou autre. Si la fibrose peut régresser après suppression de l'agent causal, le stade ultérieur caractérisé par l'apparition d'une cirrhose est généralement irréversible sans traitement approprié. Il est donc fondamental de caractériser les événements précoces de la fibrogenèse hépatique, afin d'identifier d'éventuelles cibles thérapeutiques permettant de retarder sa progression.

La dernière décade a été marquée par des progrès considérables dans la compréhension de la physiopathologie de la fibrogénèse hépatique. Il a en particulier été bien montré qu'il s'agit d'un processus dynamique, résultant d'un déséquilibre entre synthèse et dégradation, associant une production accrue de composants matriciels à une faillite des mécanismes normaux de fibrolyse.

Altérations de la matrice extra-cellulaire au cours des maladies chroniques du foie.

Dans le foie normal, la matrice extra-cellulaire, bien que quantitativement peu abondante, joue un rôle essentiel dans le maintien du phénotype ( ensemble des caractères apparents d'un individu, correspondant à une réalisation du génotype ) des hépatocytes, des cellules biliaires et des cellules non parenchymateuses ( parenchyme = tissu fonctionnel d'un organe du corps humain.) Elle est présente dans les espaces portes, autour des vaisseaux et des petits canaux biliaires. On en trouve également dans l'espace sous-endothélial situé entre cellules sinusoïdales et hépatocytes, où elle a une composition proche de celle des membranes basales.

La fibrose hépatique est caractérisée par des modifications quantitatives et qualitatives de la matrice extra-cellulaire : on observe en effet une augmentation de 3 à 5 fois du contenu matriciel, associé à un enrichissement préférentiel en collagènes (protéine constituant du tissu conjonctif) fibrillaires (notamment le collagène de type 1), touchant de façon précoce l'espace sous endothélial. Ces altérations matricielles modifient le phénotype des cellules adjacentes et réduisent les échanges entre hépatocytes et le sang sinusoïdal, provoquant le développement progressif d'une insuffisance hépatique. Par ailleurs, la fibrose périsinusoïdale favorise la survenue d'une hypertension portale en réduisant le flux sanguin intra-hépatique.

Fibrose hépatique et cellules étoilées du foie

Rôle des cellules étoilées du foie (CEF)

Les cellules étoilées du foie (CEF) ont un rôle central dans le développement de la fibrose. Dans le foie normal, les CEF sont situées dans l'espace sous-endothélial en contact étroit avec les hépatocytes et les cellules sinusoïdales qu'elles encerclent, et interviennent dans la vasomotricité sinusoïdale et le stockage des rétinoïdes.
Au cours des atteintes hépatites aiguës ou chroniques, elles subissent un processus "d'activation" caractérisé par des modifications phénotypiques de type myofibroblastique ( Myo = préfixe d'origine grecque référant à muscle. Fibroblaste = cellule du tissu conjonctif qui forme les fibres de ce tissu), associées à l'acquisition de novo de propriétés fonctionnelles essentielles pour le développement de la fibrose. Les CEF myofibroblastiques se multiplient rapidement et migrent vers les zones de nécrose sous l'action de facteurs chimiotactiques produits par les cellules de la réaction inflammatoire environnante. Après accumulation dans les zones lésées, elles synthétisent des quantités importantes de composants matriciels, notamment de collagène de type I. Enfin, elles acquièrent des propriétés contractiles qui concourent au développement de l'hypertension portale en réduisant le calibre des capillaires sinusoïdaux.

Les facteurs régulant les fonctions des CEF myofibroblastiques ont été largement caractérisés au cours des dernières années et il a été montré que ces cellules sont en permanence soumises aux effets d'un réseau complexe de cytokines et de facteurs de croissances synthétisés dans leur environnement. Ainsi, le PDGF produit par les plaquettes et les cellules de l'infiltrat inflammatoire est un puissant mitogène (se dit d'une substance ayant la propriété de déclencher une activation mitotique du noyau cellulaire ) pour les CEF myofibroblastiques. A l'inverse, l'endothéline-1, un peptide surexprimé au cours des hépatopathies chroniques s'oppose à la croissance des CEF myofibroblastiques. Parmi les cytokines favorisant la synthèse de composants matriciels, le TGF-0 joue un rôle de premier plan.

Mécanismes de l'activation des CEF

Les mécanismes moléculaires impliqués dans l'étape de transformation myofibroblastique des CEF commencent à être cernés. L'agression des cellules parenchymateuses provoque une réaction inflammatoire locale. Les cellules de l'infiltrat produisent des facteurs solubles. Ces peptides provoquent l'activation de facteurs de transcription dans les CEF, induisant ainsi la neoexpression de gènes qui leur conférant un phénotype myofibroblastique.

CEF myofibroblastiques et dégradation matricielle

Outre leur fonction essentielle dans la production de composants matriciels, les CEF interviennent également dans la dégradation de la matrice. En effet, ces cellules produisent des enzymes capables de dégrader les principaux composants de la fibrose, les métalloprotéases matricielles. Néanmoins, dans leur phénotype myofibroblastique, elles produisent également de grandes quantités de protéines inhibitrices de ces métalloprotéases (TRqP), qui provoquent une faillite des mécanismes de dégradation de la matrice néoformée, et concourent à l'accumulation progressive de la fibrose.

Régression de la fibrose et devenir des CEF myofibroblastique

Après suppression de l'agent responsable de l'hépatopathie, la densité des CEF myofibroblastiques décroît rapidement. Ce phénomène est associé à une régression de la fibrose dans différents modèles expérimentaux. Il semble que cette disparition des CEF myofibroblastique soit au moins en partie liée à leur autodestruction par mort cellulaire programmée (apoptose), un phénomène dont la compréhension pourrait conduire au développement d'outils thérapeutiques novateurs.

Aspects thérapeutiques

On peut schématiquement distinguer 2 niveaux d'intervention thérapeutique. Idéalement, le traitement est préventif, avec l'éradication de la maladie causale. A un stade plus tardif, si cette option trouve encore largement sa place, l'administration de molécules à effet antifibrosant direct offrirait à l'évidence un bénéfice considérable. Dans cette optique, les progrès récents dans la compréhension de la physiopathologie de la fibrose ont permis de cerner les étapes à cibler, telles que le blocage ou l'atténuation du phénomène d'activation des CEF, la neutralisation de l'activité des facteurs de croissance et des cytokines profibrogéniques, ou le renforcement de la dégradation matricielle. De plus, des résultats intéressants ont récemment été obtenus dans le domaine du ciblage spécifique des CEF myofibroblastiques, une condition essentielle afin d'éviter les effets indésirables extra-hépatiques des antifibrosants.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
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19 - Si Interféron tête de con... Ribavirine tête de pine !

18 - Traitements, jen redemande encore

17 - Vous naurez pas ma peau !

16 - Autrefois jétais incertain, maintenant je nen suis pas aussi sûr !

Hémogramme

Norme

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Plaquettes sanguines

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· Thrombopénie (<150 000/ mm³ )

Gamma-Glutamyl transpeptidase ( γ GT)

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