Auteur(s) : Olivier LIDOVE, Thierry MAISONOBE, Jean-Marc LEGER, Marie-Paule CHAUVEHEID, Patrice CACOUB, Service de médecine interne, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18..
Résumé : Les caractéristiques des neuropathies périphériques (NP) associées au virus de l'hépatite C (VHC) sont étudiées ici, sur la base de travaux personnels, complétés d'une revue de la littérature. Nous avons observé quatre cas de neuropathie périphérique chez des patients infectés par le VHC, en l'absence de cryoglobulinémie mixte sur plusieurs prélèvements, et sans signe indirect (purpura, facteur rhumatoïde, abaissement de la fraction C4 du complément). Les trois patients traités se sont améliorés dans un délai de 8 à 28 mois. Par ailleurs, chez quatre autres patients infectés par le VHC, la neuropathie périphérique, associée ici à une cryoglobulinémie mixte, s'est aggravée 2 à 13 semaines après traitement par interféron alpha, malgré une amélioration parallèle des tests hépatiques. Chez les patients infectés par le VHC, la présence d'une neuropathie périphérique doit d'abord faire rechercher une cause toxique (alcool) ou une co-morbidité. Elle peut être due à une cryoglobulinémie mixte, à une vascularite de type périartérite noueuse, et peut-être au VHC lui-même. De faibles doses d'interféron peuvent aggraver la neuropathie périphérique de malades ayant une cryoglobulinémie mixte associée au VHC. Les hépatopathies chroniques liées au virus de l'hépatite C (VHC) peuvent être associées à des manifestations extrahépatiques très variées [1]. Il a été rapporté des cryoglobulinémies mixtes (CM), des porphyries cutanées tardives, des glomérulonéphrites membrano-prolifératives, des syndromes secs et des désordres immunitaires biologiques [2, 3]. Parmi ces atteintes extrahépatiques, les atteintes neurologiques périphériques n'ont fait l'objet que de peu de publications [4, 5]. Les cryoglobulinémies mixtes sont classiquement rendues responsables de la plupart des neuropathies périphériques (NP) associées au VHC. Le but de ce travail est de dégager une démarche diagnostique devant une neuropathie périphérique survenant chez un patient infecté par le VHC.
Mots-clés : neuropathie périphérique, virus de l'hépatite C, cryoglobulinémie.
ARTICLE
Patients et méthodes
Nous avons décrit quatre observations de patients infectés par le VHC et ayant une neuropathie périphérique en l'absence de cryoglobulinémie [6], puis quatre autres observations de patients infectés par le VHC et dont la neuropathie périphérique s'est aggravée après traitement par interféron alpha [7]. Ces patients font partie d'une cohorte de patients infectés par le VHC et suivis dans le service de médecine interne d'un hôpital universitaire. Ces observations sont présentées brièvement en introduction et illustrent une partie de la démarche diagnostique à mener devant une neuropathie périphérique survenant chez un patient infecté par le VHC.
Résultats
Les quatre observations de patients infectés par le VHC et ayant une neuropathie périphérique en l'absence de cryoglobulinémie [6] sont résumées dans le tableau 1.
La neuropathie périphérique de ces patients était, dans 3 cas sur 4, compatible cliniquement avec une péri- artérite noueuse (PAN). Aucun patient n'avait de purpura, de cirrhose, de consommation d'alcool abusive, de traitement neurotoxique ou d'insuffisance rénale.
Les quatre observations de patients infectés par le VHC et dont la neuropathie périphérique s'est aggravée après traitement par interféron alpha [7] sont résumées dans le tableau 2.
Deux patients présentaient une intoxication éthylique, non modifiée pendant et après le traitement par interféron. L'interféron a toujours été commencé à la dose de 3 millions d'unités, 3 fois par semaine. Un électromyogramme (EMG), réalisé avant et après interféron, montrait une aggravation de la neuropathie périphérique axonale dans 3 cas. Une corticothérapie a été adjointe à l'interféron dans 2 cas sans amélioration des symptômes neurologiques. L'aggravation neurologique a conduit à l'arrêt de l'interféron dans tous les cas. L'évolution neurologique après arrêt de l'interféron a été : amélioration avec cyclophosphamide (n = 1), corticoïdes et ribavirine (n = 1), stabilisation (n = 1), et aggravation malgré corticoïdes, échanges plasmatiques et cyclophosphamide (n = 1).
Discussion
Au cours des infections chroniques par le VHC, les neuropathies périphériques sont les atteintes neurologiques le plus souvent observées. La sévérité de la neuropathie est extrêmement variable, allant de simples paresthésies mal systématisées [8], jusqu'à des formes beaucoup plus rares de mononeuropathies multiples sévères entrant dans le cadre de vascularites systémiques [9]. On peut schématiquement distinguer, au cours de l'infection par le VHC, plusieurs types d'atteintes neurologiques périphériques, de mécanismes, de fréquence et de sévérité très différents (figure). Les atteintes neurologiques centrales sont plus rarement décrites et ne seront pas détaillées [10].
La fréquence exacte des neuropathies périphériques chez les sujets infectés par le VHC est difficile à préciser et dépend essentiellement des critères de définition retenus. Dans une série prospective de plus de 300 patients infectés par le VHC et dont la moitié environ avait une cryoglobulinémie mixte, Cacoub et al. [2] ont trouvé 9 % de neuropathies périphériques sensitives et/ou motrices cliniques. Ce pourcentage est peut-être surestimé par le recrutement incluant beaucoup de patients vus en médecine interne. Chez 26 malades avec cryoglobulinémie mixte associée au VHC, Ferri et al. [11] ont retrouvé 77 % de neuropathies périphériques définies par l'existence de paresthésies subjectives.
Le mode de contamination, lorsqu'il est connu, peut orienter vers certaines co-infections virales, en particulier les virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et de l'hépatite B (VHB). Toutes les variétés connues de neuropathie périphérique sont observées au cours de l'infection par le VIH1, les polyradiculonévrites étant plutôt précoces, les neuropathies périphériques distales sensitivo-motrices étant plutôt rencontrées au stade sida. Le VHB peut être à l'origine d'une PAN.
Les co-morbidités sont également importantes à analyser : diabète, insuffisance rénale terminale, dysthyroïdies. L'infection par le VHC peut entraîner un syndrome sec, mais rarement un véritable syndrome de Gougerot-Sjögren qui, lui, peut se compliquer de neuropathie périphérique. Cependant, le syndrome sec du VHC est fortement lié aux neuropathies périphériques [12]. Les poussées de porphyrie cutanée tardive associées au VHC ne s'accompagnent pas de neuropathie périphérique, contrairement aux porphyries aiguës intermittentes, qui peuvent donner des mononeuropathies multiples, prédominant parfois aux membres supérieurs.
Une prise de toxiques, avec en premier lieu l'alcool, peut rendre compte de tout ou partie de la neuropathie périphérique, tout comme un traitement neurotoxique. Ces causes peuvent être intriquées (par exemple : infection à VIH et certains analogues nucléosidiques comme la ddC, la ddI).
Une fois cette première analyse faite, des causes plus spécifiquement liées à l'infection par le VHC doivent être recherchées. Nous aborderons successivement les neuropathies périphériques avec cryoglobulinémie mixte, les neuropathies périphériques en l'absence de cryoglobulinémie mixte, les PAN, les polyradiculonévrites et les neuropathies périphériques aggravées par l'interféron.
Cryoglobulinémie
Il a été démontré qu'environ 50 % des malades ayant une cryoglobulinémie mixte « essentielle » avaient des anticorps dirigés contre le VHC, et que la cryoglobulinémie mixte s'exprimait chez ces patients plus sévèrement [3]. Dès 1974, Brouet et al. [13] notaient une plus grande fréquence de neuropathies périphériques dans les cryoglobulinémies de type II ou III que dans les cryoglobulinémies de type I. Avant la découverte du VHC, plusieurs auteurs ont décrit deux formes de neuropathie périphérique associées aux cryoglobulinémies mixtes, polyneuropathies ou mononeuropathies multiples [14, 15].
Les neuropathies périphériques associées au VHC sont le plus souvent liées à la présence d'une cryoglobulinémie mixte, généralement de type II avec un composant monoclonal IgM kappa [4]. Il a été montré récemment, dans une région à forte prévalence du VHC, que la recherche d'une cryoglobulinémie était rentable dans l'enquête étiologique d'une neuropathie périphérique de cause indéterminée [16]. L'alcool est un facteur aggravant indépendant de la présence d'une cryoglobulinémie mixte. Les mécanismes conduisant aux lésions nerveuses sont mal élucidés, mais la vascularite des artérioles et des veinules du périnèvre semble plus impliquée que le virus lui-même. Il s'agit de mononeuropathies multiples, sensitives, axonales, invalidantes par leur caractère douloureux, pouvant évoluer des mois, voire des années, avant qu'un déficit moteur n'apparaisse. Il ne s'agit jamais de neuropathies périphériques motrices pures. Elles sont généralement associées à d'autres manifestations extrahépatiques en rapport avec la cryoglobulinémie mixte : purpura vasculaire des membres inférieurs, glomérulonéphrite membrano-proliférative, arthralgies. La biopsie neuromusculaire confirme l'axonopathie, avec une raréfaction des fibres myélinisées, une vascularite des veinules et un important infiltrat lymphocytaire dans le périnèvre. Le traitement de ces neuropathies sensitives est très difficile. Dans l'expérience de Gorevic et al. [17], le traitement très prolongé (au-delà de 18 à 24 mois) par l'interféron alpha - avec une surveillance, en particulier neurologique - semble donner des résultats encourageants. Nous avons montré récemment que le traitement antiviral - interféron et ribavirine chez la plupart des malades - pouvait entraîner une rémission clinique chez 18/26 patients souffrant de vascularite associée au VHC. Lorsqu'elle est obtenue, la réponse virologique est très bien corrélée à la réponse clinique. Des rechutes, tant cliniques que virologiques, sont possibles et surviennent le plus souvent dans les premières semaines qui suivent l'arrêt du traitement antiviral [18]. Des protocoles utilisant l'interféron à fortes doses avec des échanges plasmatiques sont en cours [19].
Absence de cryoglobulinémie
Il n'existe qu'une publication rapportant une neuropathie périphérique en l'absence de cryoglobulinémie mixte chez un patient infecté par le VHC [20], si l'on fait exception du cas de Ripault et al. [8] chez qui il existait un facteur rhumatoïde [8]. Dans notre série, chaque patient a bénéficié de 4 à 11 recherches de cryoglobulinémie [6]. De plus, aucun n'avait de signe indirect de cryoglobulinémie mixte : purpura, facteur rhumatoïde, abaissement de la fraction C4 du complément. Parce que l'âge et la fibrose hépatique sont fréquemment associés aux autres manifestations extrahépatiques du VHC, les patients 2, 3 et 4 sont susceptibles de développer une cryoglobulinémie mixte. Cependant, chez le patient 1, avec un recul de 8 ans, une cirrhose s'est constituée mais aucune cryoglobulinémie mixte n'est apparue. Chez cinq patients avec neuropathie périphérique et cryoglobulinémie mixte, ont été récemment rapportées de fortes concentrations d'anticorps anti-VHC et d'ARN du VHC dans leurs cryoprécipités [21]. L'ARN du VHC a été trouvé en RT-PCR autour des cellules épineurales, suggérant un rôle propre du VHC dans les neuropathies périphériques associées aux cryoglobulinémies mixtes. Un argument de plus en faveur de cette hypothèse est l'existence de neuropathies périphériques chez des patients ayant une cryoglobulinémie mixte, que celle-ci soit symptomatique ou asymptomatique [22].
Périartérite noueuse
Plus rarement, la neuropathie périphérique entre dans le cadre d'une véritable PAN systémique [23-25]. La vascularite entraîne alors une atteinte multiviscérale avec altération de l'état général et fièvre, neuropathies périphériques sévères avec impotence fonctionnelle majeure, purpura vasculaire, vascularite cérébrale, hypertension artérielle réno-vasculaire. Le pronostic vital peut être engagé. La biopsie neuro-musculaire (BNM) montre des lésions de vascularite nécrosante dans les artères de petit et moyen calibre, un infiltrat inflammatoire mixte (à prédominance de polynucléaires neutrophiles) qui détruit la paroi vasculaire et une nécrose fibrinoïde. Une occlusion des vasa nervorum est parfois associée. L'artériographie rénale et/ou digestive peut montrer des microanévrysmes intrarénaux et des sténoses inflammatoires sur les artères à destinée digestive [26]. Le traitement séquentiel, associant une brève corticothérapie inférieure à un mois, un traitement antiviral (interféron, ribavirine) et des échanges plasmatiques à la phase initiale, ont permis d'obtenir chez plusieurs patients une guérison de la vascularite sans séquelle.
Polyradiculonévrite
Dans ce contexte, il est important de connaître le statut VIH du patient. En effet, une polyradiculonévrite peut être associée à la séropositivité VIH, lors de la séroconversion avec un tableau proche d'un syndrome de Guillain-Barré, ou sous une forme chronique essentiellement au stade de séropositivité asymptomatique. Un tableau de polyradiculonévrite a déjà été décrit en association avec le VHC [27, 28]. Le lien entre les deux affections n'est pas clairement établi. Le VHC pourrait intervenir comme « déclencheur » d'une polyneuropathie auto-immune.
Interféron
Nous avons rapporté 4 cas de neuropathie périphérique liée à une cryoglobulinémie mixte de type II IgM kappa associée à une infection par le VHC, dont l'aggravation neurologique a été observée 2 à 13 semaines après le début du traitement par interféron alpha [7]. Il est intéressant de noter que l'évolution de la maladie hépatique et celle de la neuropathie périphérique étaient discordantes. Les quatre patients ont eu une diminution, voire une normalisation, de l'activité sérique des aminotransférases sous interféron. De plus, la cryoglobulinémie mixte a disparu dans un cas, et, chez un patient sur trois, la réplication virale s'est négativée sous traitement. Après arrêt de l'interféron, l'évolution de la neuropathie périphérique a été variable : aggravation dans un cas, stabilisation dans un cas, amélioration dans deux cas.
L'interféron peut être à l'origine d'une aggravation de neuropathies périphériques préexistantes. La physiopathologie des neuropathies périphériques à l'interféron est mal connue. Ce type de toxicité, heureusement rare, de l'interféron alpha a été initialement décrit avec de très fortes doses utilisées dans le traitement de tumeurs solides ou d'hémopathies malignes [29, 30]. L'observation de Cudillo est intéressante car la neuropathie périphérique est réapparue après réintroduction de l'interféron, à la dose de 9 millions d'unités par jour, pour traiter une leucémie myéloïde chronique. Il a été rapporté d'autres cas d'aggravation brutale de neuropathie périphérique chez des malades infectés par le VHC et ayant une cryoglobulinémie mixte associée à une neuropathie sensitive initialement peu sévère, dans les semaines suivant l'introduction de l'interféron alpha à doses habituelles [11, 31, 32].
La ribavirine est maintenant associée à l'interféron pour traiter les patients infectés par le VHC. Nous n'avons retrouvé qu'un cas de neuropathie périphérique sur une série de 95 patients infectés par le VHC et traités par ribavirine en monothérapie (contre-indication ou inefficacité de l'interféron), avec régression de la neuropathie périphérique à l'arrêt du traitement [33]. Des contacts avec le centre de pharmacovigilance de l'hôpital Fernand-Widal de Paris et le laboratoire commercialisant ce produit n'ont pas retrouvé d'autre cas de neuropathie périphérique sous ribavirine en monothérapie.
CONCLUSION
Bien que les atteintes neurologiques associées au VHC soient relativement rares, la sévérité de certaines formes justifie, dès la première consultation, de chercher systématiquement, au même titre que d'autres manifestations extrahépatiques, des signes de neuropathie périphérique généralement sensitive. En cas d'anomalie ou de doute sur les données cliniques, et après avoir éliminé une cause toxique, seront utiles la recherche d'une cryoglobulinémie mixte et d'un syndrome inflammatoire biologique, un électromyogramme. Des explorations plus poussées ne seront demandées qu'en fonction des résultats des premiers examens, et pourront comporter une biopsie neuro-musculaire. La prise en charge thérapeutique est souvent difficile et repose essentiellement sur un traitement antiviral efficace (interféron, ribavirine), éventuellement associé initialement aux échanges plasmatiques et à une corticothérapie à doses rapidement dégressives. Considérant tous les facteurs qui peuvent être impliqués chez les patients infectés par le VHC et ayant une neuropathie périphérique, le traitement doit être discuté au cas par cas et la surveillance avec ou sans traitement spécifique doit être régulière. L'aggravation d'une neuropathie périphérique associée au VHC sous interféron est possible.
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