Vendredi 28 octobre 2005
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FIBROSE = SS !
Le développement d'une fibrose hépatique est la complication commune des hépatopathies chroniques, qu'elles soient d'origine virale, alcoolique, métabolique, auto-immune ou autre. Si la fibrose peut régresser après suppression de l'agent causal, le stade ultérieur caractérisé par l'apparition d'une cirrhose est généralement irréversible sans traitement approprié. Il est donc fondamental de caractériser les événements précoces de la fibrogenèse hépatique, afin d'identifier d'éventuelles cibles thérapeutiques permettant de retarder sa progression.
La dernière décade a été marquée par des progrès considérables dans la compréhension de la physiopathologie de la fibrogénèse hépatique. Il a en particulier été bien montré qu'il s'agit d'un processus dynamique, résultant d'un déséquilibre entre synthèse et dégradation, associant une production accrue de composants matriciels à une faillite des mécanismes normaux de fibrolyse.
Altérations de la matrice extra-cellulaire au cours des maladies chroniques du foie.
Dans le foie normal, la matrice extra-cellulaire, bien que quantitativement peu abondante, joue un rôle essentiel dans le maintien du phénotype ( ensemble des caractères apparents d'un individu, correspondant à une réalisation du génotype ) des hépatocytes, des cellules biliaires et des cellules non parenchymateuses ( parenchyme = tissu fonctionnel d'un organe du corps humain.) Elle est présente dans les espaces portes, autour des vaisseaux et des petits canaux biliaires. On en trouve également dans l'espace sous-endothélial situé entre cellules sinusoïdales et hépatocytes, où elle a une composition proche de celle des membranes basales.
La fibrose hépatique est caractérisée par des modifications quantitatives et qualitatives de la matrice extra-cellulaire : on observe en effet une augmentation de 3 à 5 fois du contenu matriciel, associé à un enrichissement préférentiel en collagènes (protéine constituant du tissu conjonctif) fibrillaires (notamment le collagène de type 1), touchant de façon précoce l'espace sous endothélial. Ces altérations matricielles modifient le phénotype des cellules adjacentes et réduisent les échanges entre hépatocytes et le sang sinusoïdal, provoquant le développement progressif d'une insuffisance hépatique. Par ailleurs, la fibrose périsinusoïdale favorise la survenue d'une hypertension portale en réduisant le flux sanguin intra-hépatique.
Fibrose hépatique et cellules étoilées du foie
Rôle des cellules étoilées du foie (CEF)
Les cellules étoilées du foie (CEF) ont un rôle central dans le développement de la fibrose. Dans le foie normal, les CEF sont situées dans l'espace sous-endothélial en contact étroit avec les hépatocytes et les cellules sinusoïdales qu'elles encerclent, et interviennent dans la vasomotricité sinusoïdale et le stockage des rétinoïdes.
Au cours des atteintes hépatites aiguës ou chroniques, elles subissent un processus "d'activation" caractérisé par des modifications phénotypiques de type myofibroblastique ( Myo = préfixe d'origine grecque référant à muscle. Fibroblaste = cellule du tissu conjonctif qui forme les fibres de ce tissu), associées à l'acquisition de novo de propriétés fonctionnelles essentielles pour le développement de la fibrose. Les CEF myofibroblastiques se multiplient rapidement et migrent vers les zones de nécrose sous l'action de facteurs chimiotactiques produits par les cellules de la réaction inflammatoire environnante. Après accumulation dans les zones lésées, elles synthétisent des quantités importantes de composants matriciels, notamment de collagène de type I. Enfin, elles acquièrent des propriétés contractiles qui concourent au développement de l'hypertension portale en réduisant le calibre des capillaires sinusoïdaux.
Au cours des atteintes hépatites aiguës ou chroniques, elles subissent un processus "d'activation" caractérisé par des modifications phénotypiques de type myofibroblastique ( Myo = préfixe d'origine grecque référant à muscle. Fibroblaste = cellule du tissu conjonctif qui forme les fibres de ce tissu), associées à l'acquisition de novo de propriétés fonctionnelles essentielles pour le développement de la fibrose. Les CEF myofibroblastiques se multiplient rapidement et migrent vers les zones de nécrose sous l'action de facteurs chimiotactiques produits par les cellules de la réaction inflammatoire environnante. Après accumulation dans les zones lésées, elles synthétisent des quantités importantes de composants matriciels, notamment de collagène de type I. Enfin, elles acquièrent des propriétés contractiles qui concourent au développement de l'hypertension portale en réduisant le calibre des capillaires sinusoïdaux.
Les facteurs régulant les fonctions des CEF myofibroblastiques ont été largement caractérisés au cours des dernières années et il a été montré que ces cellules sont en permanence soumises aux effets d'un réseau complexe de cytokines et de facteurs de croissances synthétisés dans leur environnement. Ainsi, le PDGF produit par les plaquettes et les cellules de l'infiltrat inflammatoire est un puissant mitogène (se dit d'une substance ayant la propriété de déclencher une activation mitotique du noyau cellulaire ) pour les CEF myofibroblastiques. A l'inverse, l'endothéline-1, un peptide surexprimé au cours des hépatopathies chroniques s'oppose à la croissance des CEF myofibroblastiques. Parmi les cytokines favorisant la synthèse de composants matriciels, le TGF-0 joue un rôle de premier plan.
Mécanismes de l'activation des CEF
Les mécanismes moléculaires impliqués dans l'étape de transformation myofibroblastique des CEF commencent à être cernés. L'agression des cellules parenchymateuses provoque une réaction inflammatoire locale. Les cellules de l'infiltrat produisent des facteurs solubles. Ces peptides provoquent l'activation de facteurs de transcription dans les CEF, induisant ainsi la neoexpression de gènes qui leur conférant un phénotype myofibroblastique.
CEF myofibroblastiques et dégradation matricielle
Outre leur fonction essentielle dans la production de composants matriciels, les CEF interviennent également dans la dégradation de la matrice. En effet, ces cellules produisent des enzymes capables de dégrader les principaux composants de la fibrose, les métalloprotéases matricielles. Néanmoins, dans leur phénotype myofibroblastique, elles produisent également de grandes quantités de protéines inhibitrices de ces métalloprotéases (TRqP), qui provoquent une faillite des mécanismes de dégradation de la matrice néoformée, et concourent à l'accumulation progressive de la fibrose.
Régression de la fibrose et devenir des CEF myofibroblastique
Après suppression de l'agent responsable de l'hépatopathie, la densité des CEF myofibroblastiques décroît rapidement. Ce phénomène est associé à une régression de la fibrose dans différents modèles expérimentaux. Il semble que cette disparition des CEF myofibroblastique soit au moins en partie liée à leur autodestruction par mort cellulaire programmée (apoptose), un phénomène dont la compréhension pourrait conduire au développement d'outils thérapeutiques novateurs.
Aspects thérapeutiques
On peut schématiquement distinguer 2 niveaux d'intervention thérapeutique. Idéalement, le traitement est préventif, avec l'éradication de la maladie causale. A un stade plus tardif, si cette option trouve encore largement sa place, l'administration de molécules à effet antifibrosant direct offrirait à l'évidence un bénéfice considérable. Dans cette optique, les progrès récents dans la compréhension de la physiopathologie de la fibrose ont permis de cerner les étapes à cibler, telles que le blocage ou l'atténuation du phénomène d'activation des CEF, la neutralisation de l'activité des facteurs de croissance et des cytokines profibrogéniques, ou le renforcement de la dégradation matricielle. De plus, des résultats intéressants ont récemment été obtenus dans le domaine du ciblage spécifique des CEF myofibroblastiques, une condition essentielle afin d'éviter les effets indésirables extra-hépatiques des antifibrosants.