12- Chronique de laiguë, aiguisage de la chronique

Jeudi 27 octobre 2005 4 27 /10 /Oct /2005 00:00

12- Chronique de laiguë, aiguisage de la chronique

Chronique de l’aiguë, aiguisage de la chronique.

Je ne sais pas quand j’ai commencé mon hépatite ni précisément comment je l’ai eu même si je suppute fortement l’approche feutrée des paradis artificiels. Ça, ça me fait vraiment fumer ! J’essaie de me souvenir des périodes où je n’étais pas bien mais il y en a beaucoup et ça se mélange avec le blues et la mélancolie. J’aurais préféré être vraiment malade au début et repérer tout de suite cette salope pour lui péter la gueule dans l’œuf. Je dois être de la race des victimes, on entre chez moi par effraction, on me viole mon immunité, on squatte mon foie et je vois que dalle. Quelle poire ! Je la voie bien la C, cette pute de luxe ! Elle est vêtue de cuir noir moulant, avec une cagoule comme les rats d’hôtel dans les vieux films. Elle entre en douce la nuit, ne dit rien à personne, ne bouscule même pas un petit meuble, monte un peu ma musique intérieure, la 8eme de Mahler avec cœurs, pour couvrir son pas feutré et elle s’installe en terrain conquis pour me grignoter molécule par molécule. Elle se tape mon foie gras sur canapé en buvant du champagne, Diamant Bleu ou Cristal de chez Roederer. Enfin c’est ce que je croyais au début puis j’ai appris ça sur ses méfaits :

L’infection débute toujours par une hépatite aiguë après une période d’incubation de 5 à 45 jours. Comme pour le VHB, la plupart du temps elle est asymptomatique sur le plan clinique, on ne voit rien, on ne sent rien. Il y a très peu d’hépatite fulminante imputable au VHC. Le danger principal est l’évolution de l’infection virale vers la chronicité dans pratiquement 80 % des cas. C’est la raison pour laquelle une surveillance du patient doit être effectuée pendant cette phase de la maladie lorsqu’on la détecte. L’hépatite aiguë est inapparente dans environ 80 % des cas. Lorsqu'il existe des symptômes, ils sont faits d'une jaunisse ou ictère, d'une fatigue, de signes digestifs et généraux évoquant une grippe. Ces signes ne seront présents que chez 10 à 20% des malades. Souvent, il ne s'agira que d'un état de fatigue modérée et isolée qui passera inaperçu. Pour peu que tu aies fait l’ours quelques jours parce que c’était la période des fêtes, ou que tu viens de changer de copine et tu ne vois rien. L'hépatite aiguë sera reconnue par une élévation des transaminases, en moyenne inférieure à 20 fois la limite supérieure de la normale ( la norme est de 5 à 40 UI/L à 30° pour les ASAT ou SGOT et de 5 à 35 à 30° pour les ALAT ou SGPT et varie selon les labos car calculée sur une moyenne locale). Cette anomalie évolue sous la forme d'un simple pic, d'une phase en plateau, ou le plus souvent d'une fluctuation prolongée des transaminases très caractéristique de l'hépatite virale C.

L'hépatite virale C aiguë évolue vers la chronicité dans 70 à 80% des cas. Cela signifie qu’environ 30 % des patients vont guérir spontanément. La guérison est affirmée par des transaminases durablement normales, la présence, habituellement prolongée, des anticorps anti-VHC contrastant avec l’impossibilité de détecter l’ARN du VHC dans le sérum. Le passage à la chronicité est représenté par la présence dans le sérum, d'un fragment du génome viral ou ARN du VHC.

Diagnostic sérologique.

Depuis plus de dix ans les techniques sérologiques utilisées pour le diagnostic de l’hépatite C se sont affinées et sont devenues de plus en plus fiables. Les tests de 3eme génération de type ELISA (ENZYME LINKED IMMUNO-SORBENT ASSAY) ou immunoblots principalement permettent la détection d’antigènes viraux. Lorsque que l’on trouve des anticorps dirigés contre le VHC (anti-VHC) dans le cadre d’une hépatite aiguë, en l’absence d’autres marqueurs viraux, on peut suspecter une hépatite C. Les anticorps anti-VHC pouvant apparaître seulement dans les dix semaines suivant l’infection, la recherche d’anticorps anti-VHC est répétée chez un patient ayant un tableau d’hépatite aiguë, un facteur de risque identifié (toxicomanie, transfusion etc.) et l’absence d’autres causes. La séroconversion (apparition de la séropositivité - caractère d'un sérum contenant des anticorps pour un antigène donné- après un délai d'incubation d'une maladie) anti-VHc signera le diagnostic d’infection aiguë C. Contrairement aux autres virus s’attaquant au foie, il n’y a actuellement pas de marqueurs sérologiques disponibles pour affirmer le caractère récent de l’infection par la C. D’où l’intérêt de la recherche d’une virémie C détectable dès la première semaine du contage (contagion ; Éventualité d'un contact du malade avec un sujet porteur de la maladie, d'une contagion).

QUELS TESTS DOIT-ON FAIRE ?

· La place des tests sérologiques (ELISA et RIBA) et du test qualitatif de détection de l'ARN du VHC par PCR (amplification génomique par Polymerase Chain Reaction) a été précisée récemment.

· Les recommandations de la première conférence française (Paris 1997) sont les suivantes.

Recherche des anticorps anti-VHC par un seul test ELISA de 3ème génération. Résultat exprimé sous forme d'un ratio (non de façon purement qualitative)
Si le résultat est positif il est raisonnable de faire un 2ème prélèvement pour éliminer une erreur accidentelle. La pratique systématique d'un test analytique type RIBA (dit de confirmation ou de validation) est inutile.
Une recherche de l'ARN du VHC dans le sérum est indiquée dans les situations suivantes:
Résultat sérologique douteux
Transaminases normales de façon répétée
Autres causes possibles d'élévation des transaminases :
Consommation excessive d'alcool
Surcharge pondérale

· Les conclusions de la conférence de consensus internationale tenue à Paris en 1999 sont les suivantes.

o Dans les populations à faible risque (donneurs de sang, dépistage systématique) il peut y avoir jusqu'à 25% de faux positifs et un test de confirmation (type RIBA) est nécessaire.

o Dans les populations à risque élevé ou chez des malades suspects d'avoir une hépatite C, un test ELISA positif doit être confirmé par un test qualitatif de détection de l'ARN du VHC (PCR)

o Dans le cas d'une hépatite aiguë de cause inconnue la démarche suivante est recommandée:

Test ELISA
Si les tests pour les virus A et B sont négatifs:
Test qualitatif (PCR)

o Dans le cas d'une hépatite chronique de cause inconnue (notamment chez les hémodialysés et immunodéprimés): test qualitatif (PCR)

Le génotypage et éventuellement les tests quantitatifs ne doivent être réalisés que si un traitement est envisagé, et avant celui-ci.

Deux autres tests virologiques issus de la biologie moléculaire sont actuellement disponibles. Il s'agit de la quantification virale ou ARN du VHC quantitatif et du génotype qui permet de connaître la souche virale (l, 2, 3, 4 etc.). La quantité de virus présent dans l'organisme et le génotype viral ne semblent pas conditionner la gravité de la maladie. Contrairement à ce qui est habituellement perçu, avoir beaucoup de virus ne veut pas dire maladie plus grave. La quantité de virus circulant et le génotype ne sont utiles que pour prédire la réponse au traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron.

· Quantification virale

o Rappel de quelques définitions.

o La charge virale indique la quantité totale de virus présente chez un patient. Le terme de charge virale plasmatique est habituellement utilisé pour désigner la virémie plasmatique.

o La virémie est la concentration de virus ou d'équivalents viraux présents dans la circulation sanguine. Elle s'exprime en copies par millilitre ou en équivalents particules (ou en équivalents génome) par ml. C'est le reflet, imparfait, de l'activité réplicative du virus. En effet les techniques actuelles ne permettent pas de différencier particules virales complètes et défectives. Seule une technique in situ permet la mise en évidence certaine du brin négatif (infectieux) du VHC.

o Dynamique et localisation de la réplication

o La quantité de VHC présente dans le sang (compartiment sanguin) est le résultat de la différence entre la production de virus (compartiment de production) à partir du foie (et de divers sites extra-hépatiques ?) et la dégradation du virus (compartiment de dégradation).

o La réplication du VHC est forte (10¹² virions / jour) et son turn over élevé (demi-vie: 2,7 jours). Ceci explique la génération de variants et la possibilité d'échappement à la surveillance immunitaire.

o Méthodes de quantification

§ Les méthodologies sont de 2 types : quantification des protéines virales ou des acides nucléiques viraux.

§ La quantification des protéines virales se base sur la quantification d'antigènes viraux. Elle pourrait être utilisée pour le screening des poches de sang (pour diminuer le risque dû à la fenêtre sérologiquement muette après contamination).

§ L'autre méthode se base sur la détection des acides nucléiques. Elle fait appel à des méthodes d'amplification pour détecter et quantifier le VHC. La plus utilisée est l'amplification génique en chaîne ou polymerase chain reaction (PCR). Le génome du VHC est un ARN, il faut donc effectuer au préalable une réplication inverse ou reverse transcription (RT) avant l'amplification. Les techniques sont de 2 types selon qu'elles sont basées sur l'amplification génique ou l'amplification du signal.

§ Amplification génique : méthodes PCR et NASBA (nucleic acid sequence-based amplification).

§ - En France, la méthode commercialisée de RT-PCR quantitative est le test AmplicorÔHCV Monitor (Roche). La limite de détection est de 1000 copies/ml. La version 2 est plus reproductible et plus sensible (100 copies / ml). Roche développe aussi un test de nouvelle génération basé sur la quantification en temps réel (Roche's Taqman assay).

- Le test NGI SuperQuantÔ (utilisés lors des derniers essais aux USA) a une sensibilité de 100 copies /ml)

§ Amplification du signal : technique de l'ADN branché (bDNA)

§ C'est le test QuantiplexÔ (Chiron Diagnostics). Le résultat est exprimé en équivalents particules virales par ml (éq/ml). Le seuil de détection est de 350 000 (version 1) et 200 000 (version 2). La sensibilité des futurs tests sera de l'ordre de 20 000 éq/ml

Les résultats obtenus avec les tests NGI SuperquantÔ et QuantiplexÔ sont comparables grâce à la formule ci-dessous

log10 (SuperquantÔ ) = 2,567 + 0579 log10 (QuantiplexÔ )

Cela est utile à connaître, car les recommandations de la dernière Conférence de Consensus (citée plus haut) sont basées sur des études qui ont utilisé le NGI superquantô. Ainsi un titre de 2 x 10⁶ copies/ml en SuperquantÔ correspond à environ 2,818 x éq génomes en quantiplexô.

· Facteurs pouvant agir sur la charge virale. (augmenter la charge virale)

· immunodépression (dont la co-infection VIH)

· alcool

· Charge virale: quelles implications cliniques ?

· Il n'y pas de corrélation entre charge virale plasmatique et :

· Taux de transaminases

· Sévérité histologique.

· Les malades ayant une charge virale faible ont un taux de réponse plus élevé.

La question sur les correspondances entre les différents tests est souvent posée aux spécialistes. Il est difficile de répondre de façon précise. Le Pr PAWLOTSKY de Créteil a bien étudié la question (Hepatology Vol 32 2000 654-659) Selon lui tous les résultats doivent être présentés en UI/ml ; une valeur de 2.000.000 copies /ml correspond à environ 800.000 UI/ml. Les résultats obtenus en Superquant et en CobasROCHE sont correlés.

L'infection chronique

L'infection chronique par le VHC entraîne dans la majorité des cas une hépatite chronique active minime ou modérée associée à une élévation modérée mais très fluctuante des transaminases. La multiplication virale sera présente tout au long de l'évolution de la maladie. Le risque de cirrhose est de moins de 20 % des cas, après 20 à 30 ans d'évolution. La cirrhose elle-même expose à ses propres complications d’hypertension portale (hémorragies par rupture de varices oesophagiennes, ascite) et d’insuffisance hépatocellulaire (astérixis, ascite, ictère, sensibilité aux infections), ainsi qu’à la survenue du carcinome hépatocellulaire avec une incidence annuelle de 3 à 5 % par an à partir de la constitution de la cirrhose.

Trois facteurs principaux participent au risque de cirrhose : la durée de l’infection virale (supérieure à 20 ans), l’âge au moment de la contamination (supérieure à 40 ans) et une alcoolisation associée (plus de 40 gr/jour.) Ce qui nous fait un pastis, deux verres de vin et un demi de bière pour la journée, j'en vois qui grincent des dents dans le fond.

b.1. L'hépatite chronique virale C

L'hépatite chronique virale C est habituellement inapparente ou asymptomatique. Elle peut être découverte de façon fortuite lors d'un examen sanguin, d'un don du sang ou dépistée dans un groupe à risque. Il est donc important de faire pratiquer un dépistage de l'anticorps anti VHC dans les cas suivants :

· - si vous avez fait l'objet d'une transfusion sanguine n'importe quand dans votre vie avant 1991 ;

· - si vous avez reçu par voie veineuse tout autre produit du sang, plasma frais, plaquettes, globules blancs, facteur de coagulation ;

· - si vous vous êtes injecté ou avez inhalé des drogues (toxicomanie intraveineuse, sniff à la paille) en partageant le matériel avec d'autres.

Le signe le plus fréquent d'une hépatite chronique est la fatigue ou l'asthénie. Cet état de fatigue est très particulier car il est variable alternant une bonne forme à un abattement que rien ne permet de prédire.

L'élévation des transaminases est habituellement modérée (en dessous de cinq fois la normale).

Dans un peu moins de la moitié des cas, les transaminases seront normales et l'hépatite chronique sera définie par la présence dans le sérum du génome du virus ou ARN du VHC.

Face à une hépatite chronique, la biopsie du foie est à l'heure actuelle la meilleure méthode pour estimer les dégâts affectant le foie et l'évolutivité de la maladie. Il faut savoir que le dosage des transaminases dans le sang qui signe la souffrance du foie n'est qu'un reflet très imparfait de l'importance de l'hépatite. Il n'y a pas de parallélisme rigoureux entre ces deux examens. Certains sujets présentant un taux de transaminases très élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) et n'ont pratiquement pas de lésion à la biopsie du foie. A l'inverse, d'autres patients avec des augmentations épisodiques et très modérées des transaminases peuvent révéler des lésions importantes à la biopsie. Les marqueurs du virus C disponibles (anticorps anti VHC, ARN du VHC, nombre de particules virales circulantes ou ARN du VHC quantitatif, génotype) ne permettent pas de juger de l'importance de l'hépatite chronique C.